博洛奉命跟随武英郡王阿济格，率军攻击明军的增援部队。战场上，博洛身先士卒，率领骑兵直冲明军大阵，硬生生将明军的援军阵型冲得四分五裂，随后又率军一路追杀，直追到塔山境内。探知明军的粮草大多囤积在笔架山后，博洛当机立断，亲率精锐连夜突袭笔架山，一把火将明军的粮草烧了个精光，直接断了洪承畴大军的粮道，为松锦大战的最终胜利埋下了关键的伏笔。之后，他又与贝勒罗洛浑合兵一处，在阿尔斋堡设下伏兵，以逸待劳，一举击溃了明朝总兵王朴与吴三桂的部队，缴获了大量的兵器、马匹与粮草。经此数战，博洛的军事才能彻底崭露头角，在八旗诸将之中声名鹊起。
崇祯十七年，李自成攻破北京城，崇祯皇帝自缢于煤山，大明王朝轰然崩塌。吴三桂献山海关投降，摄政王多尔衮率领八旗大军入关，博洛亦随军出征。山海关一片石之战，大顺军在八旗铁骑与关宁军的夹击之下全线溃败，博洛率军一路追击李自成的败兵，斩敌无数，屡立战功。清军定鼎北京之后，博洛因功晋封贝勒。不久之后，他便跟随豫亲王多铎挥师西进，征战河南，与李自成的大顺军主力在潼关展开决战。
潼关之战打得异常惨烈，李自成凭借潼关天险，布置了重兵防守，多铎数次强攻都未能得手，伤亡不小。关键时刻，博洛献上计策，一面以主力正面佯攻，吸引守军注意力，一面分兵从侧面山路迂回，绕到潼关守军的后方夹击。同时他还指挥调来的红衣大炮，日夜不停地轰击潼关城墙，将城墙轰开了数道缺口。在两面夹击之下，大顺军终于支撑不住，全线溃败，清军顺利攻克潼关，而后乘胜追击，一举拿下了西安城，将李自成的势力彻底赶出了陕西。
攻破西安之后，多铎兵分两路，博洛率领一路大军南下，进军江南。他指挥清军势如破竹，一路连战连捷，连续攻克常州、苏州、杭州等江南重镇，兵锋所指，明军望风而降。当时在杭州监国的潞王朱常淓，眼见清军兵临城下，早已吓得魂飞魄散，根本不敢组织抵抗，直接开城献降。而淮王朱常清得知杭州失守的消息，也从绍兴赶来，向博洛投降。江南膏腴之地，几乎不费吹灰之力便落入了清廷手中。
拿下杭州之后，博洛又率军攻克嘉兴，兵临吴江，与明将吴易率领的抗清义军展开激战。吴易凭借太湖的水网地形，多次袭扰清军，博洛调集水师与陆军配合，四面合围，最终大破吴易的军队，彻底扫清了苏南一带的抗清势力。
随后，博洛率军进攻江阴县城。原本在他看来，江阴不过是一座弹丸小城，只需传檄便可平定，却没想到江阴百姓在阎应元、陈明遇、冯厚敦三位义士的带领下，同仇敌忾，据城死守，宁死不降。博洛调集大军将江阴城团团围住，又调来数十门红衣大炮日夜轰城，可江阴军民众志成城，一次次打退了清军的进攻，甚至还主动出城夜袭，给清军造成了不小的伤亡。这场惨烈的攻防战，整整持续了八十一天，清军在城下折损了三名王爷、十八员大将，伤亡士兵数以万计。
最终，清军凭借火炮轰塌了江阴城墙，大军蜂拥入城。城破之后，博洛因为久攻不下而恼羞成怒，竟下令屠城。江阴城内的百姓无一投降，要么战死，要么自尽，数十万军民几乎被屠戮殆尽，全城最终仅剩下五十三名老幼妇孺得以幸存。这便是历史上悲壮惨烈的“江阴八十一日”，而博洛的狠辣与残暴，也随着这场屠城，传遍了整个江南。
顺治三年，博洛被清廷正式任命为征南大将军，同固山额真图赖率领大军南下，全权负责进攻浙江、福建等地的军务。博洛率领满洲八旗主力抵达南京之后，原平南大将军、贝勒勒克德浑与他完成了东南军务的交接，便带着自己的本部兵马返回北京休整。
接手东南军务之后，博洛立刻着手整顿兵马，收编了大量明朝的降兵降将，兵力迅速扩充。准备妥当之后，他兵分两路，大举进攻浙东：一路由主力马步兵组成，从杭州六和塔、富阳、严州一线涉水渡过钱塘江，从正面发起进攻；另一路则是水师部队，从鳖子门沿海岸线全线出击，配合陆路部队夹击明军。
五月二十九日夜里，鲁监国朱以海见大势已去，在张名振等将领的护卫下，仓皇离开绍兴，经台州乘船逃往海上。次日清晨，博洛便率军渡过钱塘江，亲自领兵追击。六月初一，清军顺利占领绍兴，浙东的鲁王政权就此土崩瓦解。
平定浙东之后，博洛的下一个目标便是福建的隆武政权。当时镇守福建的郑芝龙，手握十余万水陆大军，是隆武政权的支柱。清朝大学士洪承畴与郑芝龙是同乡，他写信给郑芝龙，以“三省王爵”的厚禄高官相利诱，劝其归降清廷。郑芝龙本就胸无大志，又贪图富贵，不顾儿子郑成功与麾下众将的苦苦劝阻，执意带着几个儿子北上，前往博洛的大营投降。
可郑芝龙万万没想到，博洛从一开始就没打算兑现承诺。郑芝龙一到清营，博洛便立刻翻脸，背信弃义地将郑芝龙与其诸子全部扣押，随后强行押往燕京。不仅如此，博洛还趁郑家群龙无首之际，派兵突袭了郑芝龙的老家闽南南安，在当地烧杀劫掠，将郑家的祖宅与产业抄掠一空。也正是博洛的这一举动，彻底断绝了郑成功的退路，让他与清廷结下了不共戴天之仇，从此走上了坚决抗清的道路。
顺治六年正月，山西总兵姜镶在大同起兵反清，附近各府县纷纷响应，山西全境震动，局势岌岌可危。博洛奉命与硕塞一同率军北上，救援代州。